¿Qué relación existe entre alteraciones epigenéticas y Alzheimer?

Aunque la agregación de proteínas es el sello identificativo de la neurodegeneración, los mecanismos moleculares subyacentes a la enfermedad de Alzheimer (AD) de inicio tardío todavía no están claros. Un grupo de investigadores de la Universidad de Pensilvania realizó un estudio en el cual integraban análisis transcriptómicos, proteómicos y epigenómicos en cerebros de personas (enfermas y sanas) que habían fallecido, para identificar rutas moleculares involucradas en la enfermedad de Alzheimer. Como técnicas, usaron una combinación de RNA-seq, cromatografía líquida y espectrometría de masas, 5-hidroximetilcitosina profiling, y ChIP-seq, centrándose en varias modificaciones de histonas y pudieron comprobar, en particular, que las modificaciones H3K27ac y H3K9ac eran más abundantes en muestras cerebrales de pacientes con Alzheimer, sugiriendo que estas modificaciones podrían jugar un papel en la enfermedad que era desconocido hasta ahora.  

El estudio se llevó a cabo con muestras cerebrales congeladas procedentes de 12 individuos que habían sufrido Alzheimer, 10 individuos sanos de edad similar a los afectados y de 8 individuos sanos de edad inferior y se centraron en la región del lóbulo temporal lateral ya que se sabe que se ve afectado en estadios tempranos de AD.  

Cuando compararon los datos tras realizar RNA-seq de las muestras de individuos sanos y enfermos de edad similar, pudieron comprobar que 421 genes habían potenciado su expresión en las muestras con AD, incluyendo genes que codifican las enzimas acetiltransferasas de histonas como CBP, p300 o TRRAP. Resultados también reforzados por los datos proteómicos que reflejaban un incremento de las modificaciones de histonas H3K27ac y H3K9ac en individuos enfermos. 

Con los experimentos de ChIP-seq focalizados en las modificaciones post-transcripcionales de histonas identificadas por los resultados de los análisis transcriptómicos y proteómicos, los investigadores pudieron ir entendiendo las consecuencias de estos cambios, que parecían alterar las vías relacionadas con la estructura de la cromatina, la regulación transcripcional y también otras que implicaban enfermedades distintas. 

Finalmente, empleando un modelo de Drosophila con AD, que poseía un incremento de H3K27ac y H3K9ac a lo largo de su genoma, se comprobó que se exacerbaba la neurodegeneración producida por el péptido amiloide β-42. Estos hallazgos sugieren que la enfermedad de Alzheimer involucra una reconfiguración del epigenoma, donde H3K27ac y H3K9ac afectan a vías de la enfermedad desregulando circuitos de genes implicados en la transcripción y la cromatina y abre la puerta para el uso potencial de estrategias epigenéticas en el tratamiento temprano de la enfermedad. 

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Bibliografía: 

https://www.nature.com/articles/s41588-020-0696-0