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CondalabTalks
Publicado: 14/04/21 13:39 Categorías: Biología molecular
El pasado mes de febrero, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) aprobó el primer fármaco CAR-T desarrollado íntegramente en Europa. La terapia, denominada CAR-T ARI-0001, ha sido desarrollada por el Hospital Clinic de Barcelona, y está destinada al tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda para aquellos pacientes mayores de 25 años y en los que hayan fracasado las terapias convencionales.
Desde 2019, el Ministerio de Sanidad ya financia dos terapias CAR-T, desarrolladas por las empresas Novartis y Gilead. La aprobación de un CAR-T público ayudará tanto a reducir los costes del tratamiento (en torno a dos tercios) como a facilitar y agilizar el proceso de producción del fármaco, permitiendo adecuarlo a cada paciente.
¿En qué consiste la terapia CAR-T?
La terapia CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T-Cell) es un tipo de inmunoterapia que emplea las propias células del paciente como tratamiento, concretamente los linfocitos T. Para ello, es necesario obtener dichas células (mediante aféresis, que permite separar los distintos componentes de la sangre) y reprogramarlas genéticamente para que reconozcan y ataquen a las células tumorales. En este caso concreto, el CAR-T se ha desarrollado partiendo de un anticuerpo de creación propia del hospital, que cuenta con más de 30 años y al que se le ha dado una nueva aplicación.
Una vez modificados (ex-vivo, en el laboratorio), los linfocitos se vuelven a introducir en el organismo del paciente, donde pueden ejercer su función.
CAR-T ARI-0001
Esta terapia se ha desarrollado con el objetivo de hacer frente a una necesidad no cubierta, y proporciona una alternativa para el tratamiento de pacientes con leucemia linfoblástica aguda adultos y refractarios a los tratamientos convencionales, para los que no había más opciones.
Los estudios preclínicos con este CAR-T demostraron una alta eficacia en modelos animales. Posteriormente, en 2017, comenzaron los ensayos clínicos, que implicaron a casi 60 pacientes con este tipo de leucemia. Los resultados de estos ensayos demostraron que el CAR-T ARI-0001 es eficaz, produciendo una respuesta inmunológica completa en más del 70% de los pacientes.
Pero ¿cómo se inicia este estudio? Todo parte del conocido como “Proyecto ARI”, fundado por Ariana Benadé, una chica con leucemia linfobástica agua que falleció en 2016 por esta enfermedad. Ella y su madre fueron las fundadoras de este proyecto, cuyas principales actividades han ido dirigidas a mejorar la atención de los pacientes oncológicos y a promover la investigación de este tipo de terapias avanzadas contra el cáncer.
La aprobación por parte de la AEMPS del CAR-T ARI-0001 supone, según palabras de sus propios creadores “un hito que apuntala la equidad de acceso en los tratamientos” en nuestro país, con un “método de preparación […] robusto y reproducible, que permite rebajar el coste de producción de la terapia para hacerla asequible a las instituciones académicas y que esté disponible para todos los pacientes”.
CAR-T más allá de los cánceres hematológicos
Pese a que la terapia CAR-T nació con el objetivo de ofrecer una alternativa terapéutica para el cáncer hematológico, cada vez son más los estudios que tratan de aplicar esta terapia en otro tipo de tumores, concretamente en tumores sólidos.
Sin embargo, esto presenta varias complicaciones, derivadas tanto de la propia morfología y accesibilidad del tumor como de las características de los CAR-T.
- Complejidad de la estructura y accesibilidad del tumor: mientras que los tumores hematológicos son más accesibles, los tumores sólidos cuentan con una estructura de células que los rodea, lo que hace más complicado llegar a ellos y dificulta el ataque de los linfocitos T.
- Dianas tumorales: uno de los requisitos de las terapias CAR-T es que los linfocitos modificados vayan siempre dirigidos contra una diana específica, una señal que expresen las células tumorales y que, por tanto, les permita reconocerlas y atacarlas. En los tumores hematológicos, estas dianas están más o menos bien definidas, pero en los tumores sólidos es más complejo, al contar estos con una mayor heterogeneidad a nivel celular, lo que supone que las CAR-T podrían funcionar en algunas células pero no en todas.
- Presencia de metástasis asociadas: un tumor sólido tiene su origen en un determinado órgano pero, en estado avanzado, puede encontrarse diseminado en otros órganos, dando lugar a lo que se conoce como metástasis. En estos casos, los CAR-T deben ser capaces de llegar a todas las localizaciones del tumor con la misma facilidad y eficacia, lo que añade aún más complejidad.
A todo esto, se le suma la presencia de determinados mecanismos celulares que inhiben la acción de los CAR-T, lo que hace necesario combinar esta terapia con otras estrategias, tales como el empleo de inhibidores de puntos de control inmunitario y anti-angiogénicos.
Fuente: The Scientist
Esta combinación ha mostrado ser efectiva en distintos modelos pre-clínicos de ratón desarrollados por investigadores de la Universidad de Pensilvania. Este grupo de científicos empleó de forma combinada la terapia CAR-T con un fármaco inhibidor de PAK4, una enzima implicada en procesos tales como la remodelación del citoesqueleto y la expresión génica.
En condiciones patológicas, esta enzima es capaz de reprogramar las células endoteliales tumorales, aumentando la vascularización del tumor. Su inhibición permite reducir dicha vascularización, facilitando la infiltración de los linfocitos modificados que, de este modo, pueden atravesar las barreras celulares y llegar hasta el tumor.
Esta estrategia se ha probado en modelos de ratón con glioblastoma, un tipo de cáncer cerebral muy agresivo, pero también existen otros estudios similares en fases iniciales para otros tipos de tumores sólidos, como el de pulmón, colon o mama.
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Bibliografía
https://www.aemps.gob.es/informa/notasinformativas/medicamentosusohumano-3/2021-medicamentosusohumano-3/la-aemps-autoriza-el-car-t-ari-0001-del-hospital-clinic-para-pacientes-con-leucemia-linfoblastica-aguda/
http://biotech-spain.com/es/articles/terapia-car-t-ari-0001-del-cl-nic-autorizada-para-leucemia-linfobl-stica-aguda/
https://www.elperiodico.com/es/sanidad/20210210/espana-inmunoterapia-cart-leucemia-hospital-clinic-11507981
https://www.efesalud.com/car-t-en-tumores-solidos-avances
https://www.consalud.es/pacientes/combinacion-terapia-car-t-logra-reducir-tumores-solidos-ensayos-ratones_88940_102.html